原文標題：Association between prothrombin time and bleeding in hospitalized patients receiving rivaroxaban
楊尚恩 藥師 摘譯
美國健康系統藥學雜誌(American Journal of Health-System Pharmacy, AJHP, November 15, 2018)發表了使用直接作用型抗凝血劑Rivaroxaban其出血風險評估的研究，茲摘譯分述如下：
背景
自FDA於1954年核准Warfarin上市後，維他命K拮抗劑(Vitamin K antagonist, VKA)一直是口服抗凝血劑的基石，然而，當例行性的監測、藥物交互作用與飲食考量等，使這類藥品的使用變得複雜時，直接作用型抗凝血劑(Direct oral anticoagulant, DOAC)的出現提供了新的藥物選擇。在約655,000位心房顫動的病患中，六年內(2008年4月1日至2014年9月30日)Warfarin的使用量從52.4%降至34.8%，同時DOACs的使用從0%增加至25%，其中Rivaroxaban在所有DOACs中佔了最大的使用比率。
隨著DOACs的使用漸增，對於較無法預測藥品作用的族群如高齡、肝腎功能不全、過胖或過瘦、及同時使用CYP-450誘導劑或抑制劑的病患，醫師們也需要能評估發生栓塞與出血事件的指標。
雖然Rivaroxaban在抑制第十凝血因子被證實可產生線性、劑量相關性的效果，但監測抗第十凝血因子濃度(Anti-Xa level)可能是不切實際的方法，因並非所有實驗室皆可作此檢測且其成本過高。相較之下，凝血酶原時間(Prothrombin time, PT)的監測可能可以作為評估Rivaroxaban血液靜力學的方式。在使用的試劑對Rivaroxaban有高敏感度(如STA-Neoplastine re-agents)時，血漿中Rivaroxaban濃度與PT延長呈線性相關，然而，廠商並沒有說明PT檢測結果與藥品安全性及有效性之間的關係。
本篇研究目的，為評估使用Rivaroxaban且有作凝血功能檢測的住院病人其PT值，並藉此確認Rivaroxaban藥物動力學與不良的臨床結果之間的相關性。
研究方法
本研究是在紐約西部的一家三級醫院Buffalo General Medical Center (BGMC)進行的單一中心、回溯性的世代研究，評估在2014年2月1日至2015年12月31日間，18歲以上、接受Rivaroxaban治療的住院病人。研究收納標準：在給予Rivaroxaban後24小時內必須有PT檢測的資料，所有PT皆使用STA-Neoplastine CI Plus reagent kit檢測，International Sensitivity In-dex values為1.29-1.30。若在研究期間曾多次入院的病人，僅分析PT值最高的一次紀錄；若病人住院期間有一次以上的PT檢測，則採用最高的一次檢測結果。排除標準：在入院前14天內發生中風、懷孕，或生產中女性、囚犯、近期曾同時使用抗凝血劑治療者(前三天內使用Warfarin、前六小時內靜脈注射 Heparin、近12小時內使用低分子量肝素LMWH、前三小時內使用Argatroban或Bivalirudin、及前六小時內使用Eptifibatide)。而住院期間為了預防深層靜脈栓塞而皮下注射Heparin及LMWH者不包含在排除條件中。
本研究主要評估住院期間發生的出血事件，嚴重出血(Major bleeding)定義為任何的顱內出血(不包括僅在gradient-echo MRI顯示<10mm的微出血)、明顯的症狀顯示血紅蛋白Hemoglobin降低超過5 g/dL、或致命性的出血(因出血導致七天內死亡)。輕微出血(Minor bleeding)定義為症狀或影像發現Hemoglobin降低介於3-5 g/dL、須介入的出血事件、及因出血必須停止或中斷抗凝血劑的使用。微量出血(Minimal bleeding)定義為在醫療紀錄中曾提及任何不符合重大及輕微出血標準的出血。次要評估為住院期間發生的栓塞事件，定義為經複合式超音波檢測發現的深層靜脈栓塞、經電腦斷層血管攝影術(CTA)檢測發現的肺動脈栓塞、或CTA或MRI檢測的急性缺血性中風。
在統計分析上以描述性統計總結收納的病人之人口統計學與臨床特徵，使用Fisher’s exact test 或chi-square test分析類別資料，以Student’s t test或the Mann–Whitney U test分析連續資料，所有分析的數據中顯著性以0.05為標準，多變量邏輯回歸用於檢視出血及PT增加(PT>30秒)之間的相關性。納入多變量分析的因子包含年齡、性別、體重、PT增加、血清肌酸酐數值(SCr)、肌酸酐清除率(Clcr)(以實際體重經CG equation計算)、白蛋白Albumin、膽紅素Bilirubin、NSAIDs或抗血小板製劑的使用、及高出血風險(過去三個月內曾發生出血、現存胃十二指腸潰瘍、或血小板<50000 platelets/mm3)，只有p值小於0.25的雙變量會被評估為潛在的協變量。另使用向後排除法選擇與出血顯著相關的因子，資料則以統計軟體SAS進行分析。
研究結果
在研究期間，共1991件住院紀錄有使用Rivaroxaban，其中199位病人的紀錄符合標準的納入評估，發生與未發生出血事件的兩組別在年齡、體重、性別、共病、及每日平均Rivaroxaban劑量皆相似。
199位病人中，有41位病人在住院期間發生出血事件(2件major，28件minor，11件minimal)，其餘158位病人則沒有發生。兩組在SCr, Clcr, Billirubin以及投藥後的抽血時間上沒有顯著差異。發生出血事件的組別，PT>30秒的比率明顯高於沒有出血的組別(29.3% v.s. 12%, p = 0.0067)，mean ± S.D. PT也明顯較高(26.9 ± 10.9秒 v.s. 22.7 ± 10.9秒, p = 0.0043)，較頻繁的使用抗血小板製劑(51.2% v.s. 34.8%, p = 0.0540)，有較長的住院天數(中位數為13天v.s. 6天)、較高的加護病房住院率(51.2% v.s. 27.8%)，以及較低的mean ± S.D. albumin(2.95 ± 0.45 g/dL v.s. 3.43 ± 0.58 g/dL, p < 0.0001)。7位病人發生栓塞事件，但發生的頻率與PT<30秒的病人相較之下並無顯著差異。在多變量模型中，PT ± 30秒、Albumin為統計學上顯著的協變量，PT ≥ 30秒的病人有較高的出血風險(OR, 3.246; 95% CI, 1.090–9.662; p = 0.0344)；而Albumin自2g/dL開始，每增加1g/dL出血的風險就降低75%(OR, 0.266; 95% CI, 0.109-0.649; p = 0.0036)。使用NSAIDs或抗血小板製劑與出血之間則沒有顯著相關(因使用NSAIDs的樣本數少而合併兩者)。
討論與結論
本研究結果證實了住院病人使用Rivaroxaban時PT與出血之間的關係，PT>30秒的病人在住院期間發生出血事件的風險相較於未發生者多了三倍以上。結果也顯示Rivaroxaban在延長PT時間上與濃度相關，然而，其與臨床結果之間的相關性目前仍需更多資料佐證。在The ROCKET AF trial中，約有78%是在給予Rivaroxaban後12-24小時內抽血，檢測得到之PT代表了波谷trough或者稱之predose，其研究數據被FDA用於評估接受Rivaroxaban治療的病人，PT與發生嚴重出血事件之間的關係，而本研究也有一致的結果，即predose PT延長有較高的出血事件比率。
Nakano and colleagues等人則在日本進行了一項觀察性研究，平均追蹤1.5年，評估心房顫動的病人在接受每日10-15mg Rivaroxaban之中風、栓塞與出血事件，結果顯示即使predose PT相似，但peak PT>20秒的病人發生出血事件的比率明顯較高(62.5% v.s. 22.7%; p = 0.022)，這也與本研究的結果相似。至於在多變量模型中，使用NSAIDs或抗血小板製劑增加2.5倍出血風險，可能主要還是與後者的使用有關(本研究只有3個病人使用NSAIDs)，雖然這項結果不顯著但在The ROCKET AF trial也發現同時使用Aspirin者predose PT增加10秒的比率較高(47% v.s. 14%)。另外，肝功能也與Rivaroxaban的使用有關，Child-Pugh class B以上或有凝血功能障礙者應避免使用；而Albumin濃度低的病人有較高的出血事件發生率，可能是因為Rivaroxaban的高蛋白結合率(92-95%)，其中主要的受質就是Albumin，因此Albumin過低可能使藥物血中濃度增加。
本研究的限制為，雖然結果顯示出血的病人有明顯較高的加護病房住院率或較長的住院時間，但研究中並沒有確定住進加護病房的時間點，且出血的病人本來就被預期有較長的住院時間，因此上述兩項可能是出血的結果而非原因。另一個重要限制為潛在的選擇偏誤(selection bias)，本研究收納使用Rivaroxaban且檢測PT的病人，儘管大部分是常規的凝血功能檢測，但仍有可能是因為這些病人被懷疑有出血或藥物過量的情形。在The ROCKET AF trial中，使用Rivaroxaban的病人每年有14.5%發生出血，本研究結果發生率較高可能是因住院病人有相對較高的風險。其他限制像是，病人在使用Rivaroxaban後不一定有達到穩定血中濃度，因只要在用藥紀錄中曾使用Rivaroxaban且24小時內有監測PT者皆可被納入研究。此外，本研究評估的是病人最高PT值，因檢測PT的次數與給藥後的檢測時間並沒有被標準化，因此作者不認為評估平均PT值可以提供額外的好處，如果要更完整的評估PT和出血風險，應該要包含以前瞻性的研究方式，評估給藥後多個時間點的PT檢測。
本研究的強度在於：兩組之間的相似度高，且採用與Rivaroxaban第三期臨床試驗相同也是國內常用的PT檢測試劑Neoplastine CI Plus，使得本研究結果可被許多機構參考使用。這應該是第一篇評估使用Rivaroxaban的住院病人其PT與出血事件之臨床相關性研究，總結來說，接受Rivaroxaban治療且有進行凝血功能檢測的住院病人，PT>30 秒者有較高的出血風險，低白蛋白血症也與出血事件相關。未來研究應著重於確定和使用PT以將Rivaroxaban治療效果最優化、及Albumin濃度在臨床反應評估上的重要性。
參考文獻：
Woodruff AE, Wovkulich MM, Mogle BT, et al. Association between prothrombin time and bleeding in hospitalized patients receiving rivaroxaban. Am J Health-Syst Pharm. 2018; 75: 1783-89. Available at : http://www.ajhp.org/content/ajhp/75/22/1783.full.pdf?sso-checked=true
責任審稿藥師：
新光醫院藥劑部教學研究組兼臨床藥學組長 程思偉 藥師
