糖尿病、過重與肥胖者使用Semaglutide上升非動脈炎前缺血性視神經病變 (NAION) 之風險：一觀察性研究的結果探討

糖尿病、過重與肥胖者使用Semaglutide上升非動脈炎前缺血性視神經病變 (NAION) 之風險：一觀察性研究的結果探討

文/何臻耀 藥師

一、非動脈炎前缺血性視神經病變

缺血性視神經病變 (ischemic optic neuropathy) 是50歲以上最常見的視神經疾病，通常被區分為動脈炎性 (arteritic) 與非動脈炎性 (nonarteritic)，其中非動脈炎前缺血性視神經病變 (nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION) 案例較多，是一種特發性的缺血性視神經頭損傷，特徵是急性、單眼、無痛性視力喪失伴隨視神經盤腫脹。年齡50歲以上者，每年每十萬人大約有2.3至10.2人確診NAION，動脈硬化為引發NAION之一大風險因子，跟據IONDT臨床試驗所收案的受試者¹，在有動脈硬化因子，如：吸菸、高血壓、糖尿病患者中佔了60%，其他相關試驗中，有系統性高血壓的受試者佔了34-49%，而糖尿病病人佔了5-28%^{2, 3}。當NAION發病後，病人的視力會在幾天內迅速惡化，約29%的病人會在30天重新評估後仍再發生惡化。急性發作的NAION尚未有有效的藥物、手術可以緩解，某些研究是透過投與aspirin或者glucorticoids來治療，但是在視力評估的臨床結果中，並未有顯著的改善；手術方面，視神經鞘減壓術 (optic nerve sheath decompression) 雖可以減少視神經盤的水腫，但最終的視力評估仍無顯著的好處。因此NAION是一種常見於中老年人、影響視力以及無法治療的疾病，大大影響著病人的生活品質。

二、使用semaglutide上升NAION風險之觀察性研究⁴

Semaglutide是一種類升糖素胜肽-1促效劑 (glucagon like peptide-1 agonist, GLP1 agonist)，2017年12月美國FDA核准用於治療第二型糖尿病，而在2022年12月美國FDA核准用於肥胖病人之體重控制。此藥品一週一次皮下注射，不僅使用方便且控制血糖與減重的效果佳，許多研究更實證可以減少腎、心相關併發症，因此在2021-2023年的時間裡，處方量提升了60%。然而，馬薩諸塞州眼耳醫院的神經眼科專科醫師，開始著手調查使用semaglutide與確診NAION風險之相關性，並於2024年7月3日將此研究結果發表在JAMA Ophthalmology (IF: 8.253) 期刊上。此文章是一篇回朔性的觀察性研究，主要由哈佛大學公衛學系與眼科專科醫院之專科醫師合作，以病人病歷資料作為收案來源，收案條件為病例診斷資料符合ICD-10的H47.01代碼，或者文字搜尋診斷含NAION、non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy等字串，收案之病歷資料，需透過神經眼科專科醫師手動判斷及審查是否真實確診NAION。為了要減少混淆因子 (confounding factors)，研究者將二型糖尿病與肥胖者之族群進行個別分析。此外為了平衡使用暴露組與對照組之間的預後因子，研究者使用治療傾向分數 (propensity score)，來校正性別、年紀，以及引發NAION之高風險疾病，如：高血壓、糖尿病、睡眠呼吸中止症等。經過propensity score校正之後，若兩組病人基礎特性之SMD小於0.1，則表示兩組已經達到足夠的平衡。經過篩選後共有710位病人是第二型糖尿病族群、979位是過重與肥胖病人，而經過治療傾向校正後，糖尿病族群有403人、肥胖族群有513人。病人基礎數值方面，經過校正後所有重要因子SMD < 0.1，表示暴露與非暴露組之間病人基礎特性無異。研究結果方面，在糖尿病族群中，使用semaglutide者，經過36個月的追蹤，NAION發生率為8.6%，未使用者為1.8% (圖一)，以cox-proportional hazard model計算風險比HR: 4.28 (95% CI ,1.62-11.29; P < 0.001)，顯著的上升罹患NAION之可能性。肥胖族群方面，同樣追蹤36個月，使用semaglutide者，NAION發生率為6.7%，而未使用者為0.8% (圖二)，計算風險比為HR HR: 7.64 (95% CI, 2.21-26.36; P < 0.001)，也是顯著地上升風險。

圖一、糖尿病族群之NAION發生率存活曲線圖⁴

圖二、肥胖、過重族群之NAION發生率存活曲線圖⁴

三、討論與結論

此篇觀察性研究有幾項優點，首先，病理、診斷的定義非常清楚，且是以專科醫師親手評估確認之診斷，較不易有定義錯誤 (misclassification) ，semaglutide的調劑與給藥劑量，也有清楚且明確的審核。另外發起研究之專科醫院6年左右有629位NAION之案例，因此預期事件發生人數相對足夠。混淆因子的控制中，暴露與非暴露組間的平衡，透過治療傾向校正後，就不易有預後因子不均之影響，再透過cox-proportional hazard model針對糖尿病、共病、肥胖等，影響NAION風險的可能性做分析，發現結果仍具有穩固性，不易改變。不過本篇觀察性研究無法確定semaglutide引起NAION之機轉，也有其他研究認為，semaglutide使用在糖尿病病人上會增加糖尿病視網膜病變的風險，其中推測是HbA1c下降速度過快導致的問題^{4, 5}，兩者皆是semaglutide影響病人視力之嚴重不良事件。最後，這篇研究是首先提出semaglutide導致NAION風險上升的文章，無論是糖尿病病人或者肥胖者族群都顯著提高，然而，僅一篇單一中心的觀察性研究，證據稍微單薄，若要確定因果關係 (causal inference)，則要有其他多中心之研究報告、臨床試驗與上市後監測來實證。

四、參考資料

1. Characteristics of patients with nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy eligible for the Ischemic Optic Neuropathy Decompression Trial. Arch Ophthalmol. 1996 Nov;114(11):1366-74.
2. Hayreh SS, Joos KM, Podhajsky PA, Long CR. Systemic diseases associated with nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy. Am J Ophthalmol. 1994 Dec 15;118(6):766-80.
3. Salomon O, Huna-Baron R, Kurtz S, Steinberg DM, Moisseiev J, Rosenberg N, Yassur I, Vidne O, Zivelin A, Gitel S, Davidson J, Ravid B, Seligsohn U. Analysis of prothrombotic and vascular risk factors in patients with nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy. Ophthalmology. 1999 Apr;106(4):739-42.
4. Hathaway JT, Shah MP, Hathaway DB, Zekavat SM, Krasniqi D, Gittinger JW Jr, Cestari D, Mallery R, Abbasi B, Bouffard M, Chwalisz BK, Estrela T, Rizzo JF 3rd. Risk of Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy in Patients Prescribed Semaglutide. JAMA Ophthalmol. 2024 Jul 3:e242296.
5. Vilsbøll T, Bain SC, Leiter LA, et al. Semaglutide, reduction in glycated haemoglobin and the risk of diabetic retinopathy. Diabetes Obes Metab. 2018; 20(4):889-897.