藥師透過mHealth介入改善腎臟移植病人使用Tacrolimus的用藥依順性

Impact of a pharmacist-led, mHealth-based intervention on tacrolimus trough variability in kidney transplant recipients: A report from the TRANSAFE Rx randomized controlled trial ¹

文/新光吳火獅紀念醫院 何臻耀 藥師

一、前言

根據The Scientific Registry of Transplant Recipients (SRTR) 統計指出，90%的腎臟移植病人服用Tacrolimus抑制免疫反應²，以抗器官排斥，Tacrolimus (Prograf®) 機轉為抑制key signaling phosphatase calcineurin，進而降低T細胞增殖作用達到免疫抑制反應，因此稱為Calcineurin inhibitor³，此藥品的上市在近二十年內大幅降低了器官排斥的發生率，可說造福移植病友。不過Tacrolimus使用上也有許多限制，如：產生移植後高血糖、糖尿病、腎毒性及藥物副作用，這些都會影響Tacrolimus的服藥依順性 (Medication adherence)，由於治療窗狹窄，監測病人藥物血中濃度顯得重要，然而許多研究發現低谷濃度 (Trough concentration) 與藥效相關性低，反而使用受試者的內在變異度(Intrapatient variability, IPV) 與器官排斥、移植成功率之間的相關性有愈來愈多研究實證，因此是否能改善IPV成為一項重要的臨床指標¹。

IPV的定義為：一期間內同一病人接受相同劑量的Tacrolimus其血中濃度的波動，IPV會隨著病人本身的服藥習慣而改變，像是服藥依順性、藥物交互作用或是基因等，簡單來說，愈高的IPV愈有可能病人暴露在治療區間外，導致抗排斥作用不足，或是藥物毒性提高⁴。IPV以百分比(%)表示，IPV=15%認為病人有良好的器官移植預後，若IPV>30%則病人器官移植預後可能較差，也被認為服藥依順性不佳，因此將病人的IPV控制在30%內，是一項很重要的目標。

本文將摘譯一篇隨機分派試驗 (TRANSAFE Rx)¹，其試驗目的為藥師藉由智慧型手機應用程式介入腎臟移植病人，相較於一般照護是否能降低Tacrolimus的IPV，改善病人預後。

二、TRANSAFE Rx的研究設計與研究結果^{1, 5}

TRANSAFE Rx是一篇為期12個月，單盲、平行的隨機分派試驗，收納136位受試者，1:1隨機分派至介入組與控制組，受試者納入條件為：1. 成人(>18歲) 2. 接受腎臟移植後6-36個月的期間內，而排除了：1. 多重器官移植病人 2. 無法自行量測血壓、血糖 3. 無法自行服藥 4. 非使用英語 5. 無法正確使用智慧手機之應用程式。

介入組：除了同時進行對照組的一般照護外 (Usual care)，藥師另透過eHealth app對腎移植病人進行藥物管理，此app可以按照電子病歷自動更新病人的治療計劃、發送簡訊提醒病人服藥並對忘記服藥提出警示，有提供藍牙血糖及血壓機，能輸入病人日常血壓、血糖數據，出現異常藥師可藉由電話訪視提供照護服務。高風險的病人，像是服藥依順性<80%或者曾經錯過一次門診回診(其餘條件詳見表一)，藥師就會每個月定期電話訪視兩次，高風險病人若有突發事件，可能是新發生的嚴重副作用，或者醫療機構的轉介，也會進行單次電話訪視。除此之外，每個月病人也能夠對服藥的副作用及其嚴重程度回覆至App內，若病人的醫療團隊有更改藥物治療，或是轉介醫療機構，可經由病人自己回報狀況，獲是電子病歷的更新來得知，而電話訪視則能進行藥物治療的回顧、藥物連續性照護(各機構轉介之間的藥物斷層處理)，以及病人服藥副作用的監測⁵。

圖一、藥師透過eHealth app提供醫療照護⁵

研究結果方面，符合納入條件的有774人，經排除標準篩選以及拒絕參與試驗者離開試驗後，有136人進入隨機分派，介入組有2位受試者因故退出試驗，作者採治療意向 (Intention to treat, ITT) 分析來計算樣本數分母。首要試驗終點 (Primary outcome): 為介入組與對照組，在用藥錯誤Medication error與藥物不良反應的發生率與嚴重度上的差異，次要的試驗終點(Secondary planned analysis)為經過藥師介入改善IPV的差異。IPV的結果來看，12個月的移動平均數介入組與對照組的斜率差異達統計學顯著差異(P=0.0133)，另外在達到IPV<30%的結果中，第12個月的介入組達標比率為70%，與對照組有統計學的顯著差異(P=0.033)，作者又分析了在進行隨機分派後，哪些因子是會影響IPV，結果指出：試驗進行的時間(Time post randomization)、年紀(Age)、熱缺血時間(Warm ischemic time)，前兩者為負相關，第三為正相關，且皆具統計學的顯著差異¹。

圖二、介入組與對照組IPV斜率差異¹

圖三、介入組與對照組在基準期與第12個月IPV<40%、IPV<30%的人數比率¹

三、討論

作者認為藥師透過mHealth app的介入，能夠幫助腎臟移植病人改善IPV預後，不管是IPV下降斜率，或者是IVP<30%的達成比率，介入的組別都有比較好的試驗結果，除此之外，這些結果與其他研究有一致性，如Wu MJ等人的研究顯示，將Tacrolimus轉換成一天一次長效劑型，IPV符合試驗目標的比率由3.1%上升至17.4%(P<0.01)，可以得知增加順從性能夠幫助病人有好的IPV，另一篇McGillicuddy JW等人進行的隨機分派試驗則是醫療團隊透過mHealth app改善病人的服藥依順性，同樣可以看到在第12個月的病人IPV下降了5.8%(P=0.046)，且80%的受試者符合IPV<40%。作者也有提到幾項研究限制，其中控制組僅進行一般照護產生一些缺點，他們認為，病人被分派至介入組會有較積極的行動，像是較積極的尋求醫療管道或是取得藥物資訊等等；藥師在介入過程中，病人也會更積極地了解副作用的發生，且更積極地回報試驗單位，這項缺點可能會有偏誤風險。此外，納入移植後6至36個月的病人則無法了解移植後小於6個月的臨床結果，然而作者認為，愈接近移植手術之病人會愈積極地服藥、配合醫療人員指示，隨著時間拉長，依順性好壞才會有分水嶺，此篇研究結果也指出，術後時間長短是一個獨立的影響因子，所以才會以移植後6-36個月作為納入標準¹。

另一方面，以RoB 2.0工具評讀可以發現，在結果測量與回報部分有一些偏誤風險，像是IPV不屬於具直接代表性的測量方法，因IPV高低僅代表病人Tacrolimus體內濃度的波動，無法直接表示病人移植的器官排斥率或者移植失敗率，研究雖證明IPV與上述臨床結果具相關性，但仍需要其他臨床試驗來測量這些直接性的試驗終點。此外，這篇研究在2018年所發表的Protocol的首要試驗終點為用藥錯誤與藥物不良反應的發生率與嚴重度上的差異，IPV是後續才做的次級分析，並不在事先假設的範疇中，因此可能會出現多重檢定的偏差。雖然此研究的結果指出，藥師介入使得病人有較好的臨床結果，但因實驗設計以及樣本數、分析測量方法等的因素，還是要審慎解讀與評估。

四、結論

治療窗狹窄的藥物，如Tacrolimus，使病人必須更積極地配合醫療人員的指示服藥、更小心地監測副作用，尤其當服藥依順性不佳時，會造成病人疾病控制不好，讓預後更差。TRANSAFE Rx研究告訴我們，藉由mHealth app或者是電話訪視等介入，可以讓藥師遠端監測不良反應，以及提醒病人服藥時間，醫療團隊可以透過應用程式進行討論、聯絡，甚至同時串接電子病歷，達到即時更新的特性，病人的變化能夠隨時掌握，這樣一來，不僅加速病人IPV的下降，也能讓更多比率的病人IPV<30%¹，並且在許多的臨床試驗中結果具有一致性。隨著時代演進，遠端醫療的加入使病人更便利、迅速地獲得醫療照護，讓醫病零距離。

參考資料：

1. Fleming JN, Gebregziabher M, Posadas A, Su Z, McGillicuddy JW, Taber DJ. Impact of a pharmacist-led, mHealth-based intervention on tacrolimus trough variability in kidney transplant recipients: A report from the TRANSAFE Rx randomized controlled trial. Am J Health Syst Pharm. 2021 Jul 9;78(14):1287-1293.
2. Hart A, Smith JM, Skeans MA, et al. OPTN/SRTR 2017 Annual Data Report: Kidney. Am J Transplant. 2019;19 Suppl 2:19-123.
3. Safarini OA, Patel J. Calcineurin Inhibitors. [Updated 2021 Jul 1]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK558995/
4. David J Taber, Jason Hirsch, Alison Keys, Zemin Su, John W McGillicuddy, Etiologies and Outcomes Associated with Tacrolimus Levels out of Typical Range that Lead to High Variability in Kidney Transplant Recipients, Therapeutic Drug Monitoring.
5. Fleming JN, Treiber F, McGillicuddy J, Gebregziabher M, Taber DJ. Improving Transplant Medication Safety Through a Pharmacist-Empowered, Patient-Centered, mHealth-Based Intervention: TRANSAFE Rx Study Protocol. JMIR Res Protoc. 2018;7(3):e59. Published 2018 Mar 2.