原文標題:
Cardiovascular safety outcomes of new antidiabetic therapies

目前已知糖化血色素(HbA1c)升高與第二型糖尿病及心血管疾病風險增加具相關性,雖已有許多降血糖藥物可降低HbA1c,但其中僅少數被證實可降低心血管事件,甚至有增加心血管疾病風險的可能性,2007年發表在NEJM的一篇回溯性綜合分析研究觀察到Rosiglitazone與心肌梗塞風險上升相關,當時引起了極大風波,美國食品藥物管理局(FDA)及加拿大衛生部(Health Canada)因此限縮Rosiglitazone的使用並在歐洲下市。有鑑於此,自2008年起FDA要求新上市的降血糖藥物都必須進行心血管安全性試驗,尤其需針對具高心血管疾病風險的糖尿病患者(例如:重大疾病、腎功能不全、老年患者等)進行評估,這些上市後安全性試驗至少為期兩年,且治療組主要心血管事件之95%信賴區間上限需≤1.3,也就是說,治療組之心血管事件風險不可比控制組高30%以上。

一項回顧性研究自醫學資料庫(包含MEDLINE, Embase, Google Scholar等)搜尋2008年1月至2016年6月間新型降血糖藥物對於心血管疾病風險影響之相關文獻,共篩選出七項大型隨機分派、安慰劑控制試驗,檢視以下降血糖藥物對已有心血管疾病或具心血管疾病風險的第二型糖尿病患者之心血管安全性:
(1) Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors: Alogliptin, Saxagliptin, Sitagliptin
(2) Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) agonists: Liraglutide, Lixisenatide, Semaglutide
(3) Sodium glucose cotransport-2 (SGLT-2) inhibitor: Empagliflozin

DPP-4 inhibitor及Lixisenatide的試驗結果顯示藥物對心血管事件(包括死亡、心肌梗塞或中風、伴隨或不伴隨不穩定型心絞痛等)風險無顯著影響;Empagliflozin可降低心血管事件及心血管疾病死亡(10.5% vs 12.1%; HR, 0.86; 95% CI, 0.74–0.99)、全因死亡(all-cause death) (5.7% vs 8.3%; HR, 0.68; 95% CI, 0.57–0.82)、心衰竭住院率(2.7% vs 4.1%; HR, 0.65; 95% CI, 0.50–0.85);Liraglutide可降低心血管事件及心血管疾病死亡率(13.0% vs 14.9%; HR, 0.87; 95% CI, 0.78–0.97)及全因死亡率(8.2% vs 9.6%; HR, 0.85; 95% CI, 0.74–0.97),心衰竭住院率與安慰劑組無顯著差異;Semaglutide可顯著降低心血管疾病死亡及非致死性心肌梗塞或中風(6.6% vs 8.9%; HR, 0.74; 95% CI, 0.58–0.95),心衰竭住院率及全因死亡與安慰劑組無顯著差異。

然而,根據SAVOR-TIMI 53試驗結果,Saxagliptin有增加心衰竭住院率的趨勢(3.5% vs 2.8%; HR, 1.27; 95% CI, 1.07–1.51),次組分析結果顯示無心衰竭病史者用藥期間因心衰竭住院率較安慰劑組顯著提高(2.3% vs 1.7%; HR, 1.30; 95% CI, 1.03–1.65),具心衰竭病史者雖住院風險有偏高的現象,但兩組間無顯著差異(11.7% vs 10.2%; HR, 1.23; 95% CI, 0.94–1.59)。此外,EXAMINE試驗指出Alogliptin與安慰劑組在整體心衰竭住院率無顯著差異,但次組分析結果顯示無心衰竭病史者因心衰竭住院之比例明顯地比安慰劑組高(HR, 1.76; 95% CI, 1.07–2.90),而在具心衰竭病史者則無住院風險增高的現象(HR, 1.00; 95% CI, 0.71–1.42)。目前還不清楚心衰竭住院率增加是否與DPP-4 inhibitors類藥物「同類效應class effect」有關,或僅Saxagliptin具此特性,可能的機轉亦不明,且僅在用藥的前12個月出現風險顯著增高的趨勢,之後就沒有再出現明顯差異(SAVOR-TIMI 53與EXAMINE中位數追蹤時間分別為2.1年與18個月),但此風險仍不容忽視,因此,FDA於2016年4月根據這兩項大型試驗結果發布一則藥物安全警訊,內容指出Saxagliptin及Alogliptin具增加心衰竭的風險,尤其在原本就有心臟或腎臟疾病的患者更應特別注意,並要求在仿單加上此項警語,提醒醫護人員用藥前應先評估風險效益,病人用藥期間應密切監測心衰竭相關症狀。

由EMPA-REG OUTCOME、LEADER及SUSTAIN 6試驗結果可以看到Empagliflozin、Liraglutide及Semaglutide具有降低心血管疾病風險的效果,但確切機轉不明,且試驗追蹤的時間有限(上述三項試驗中位數追蹤時間分別為3.1年、3.8年、2.1年),無法知道長期效果與安全性。目前仍有兩個SGLT-2 inhibitors:Dapagliflozin與Dapagliflozin的心血管安全性試驗正在進行中,即將在2019及2020年完成,而另一個已上市的SGLT-2 inhibitors:Canagliflozin,其心血管評估性試驗已完成但結果尚未公布,期望未來更多文獻提供相關數據,讓新型降血糖藥物對心血管安全性資料更臻完整。

參考文獻: Am J Health-Syst Pharm. 2017; 74:e285–91

原文出處連結: http://www.ajhp.org/content/early/2017/05/03/ajhp160279

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